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北京中健天行醫藥--NMN行業在國外發展狀況分析

2022-08-09

β-煙酰胺單核苷酸(NMN)是當下的“網紅”原料。國家市場監督管理總局《對十三屆全國人大四次會議第1067號建議的答復》中的內容——支持NMN及相關產品的基礎性研究,引導NMN及相關產品規范發展。當前在中國流通的NMN產品主要以跨境電商的模式進行銷售,隨著市場的發展,涉及到的科學研究的方向也越來越多。下面我們將從市場規模、原料成分、國外法規、功效宣稱、安全性等方面進行介紹,也希望讓消費者更清楚了解NMN的國外發展情況。

 
市場規模

美國的市場研究公司(GlobeNewswire)的數據顯示,2022年全球NMN的原料市場銷售額預估為2.8億美金,其預測到2028年,NMN的原料銷售額將達到4.96億美金,年復合增長率達到10.0%[1]。主要的供應商包括基因港(GeneHarbor)、霍伯麥(Herbalmax)、日本新和制藥(Shinkowa)和音芙醫藥(EffePharm)。四家的原料合計占比達到了83%的市場占有率。

中國作為NMN的最大消費市場,依據艾媒數據中心數據,2020年含NMN成分食品的市場規模達51.06億元,同比增長34.87%,預計到2023年將會以近70.25%的增速攀升至270.13億元,行業發展速度較快[2]。市場規模和增長率如下圖所示。

 

上述數據說明,目前的原料供應商基本都來自于中國公司,充分說明了中國原料在全球范圍內存在很大的競爭優勢。隨著我們基礎研究的不斷深入,也許可以成為我國出口膳食補充劑原料的一個核心品種,也成為我國保健食品“出海”戰略的具體體現。另外,中國的市場規模也是全球最大的,充分說明未來NMN若作為新食品原料或者保健食品原料后,可以更好地滿足消費者需求。

 
原料成分

β-煙酰胺單核苷酸(NMN)是一種由核糖和煙酰胺衍生的核苷酸。NMN是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)前體物質。研究表明,哺乳動物不能直接攝入NAD+, 為維持體內NAD+平衡, 哺乳動物體內NAD+生物合成主要依賴于NAM和煙酰胺核糖核酸等前體物質參與的煙酰胺補救途徑[3]。目前,煙酰胺核糖核酸的前體物質主要包括如下兩種化合物:β-煙酰胺單核苷酸(NMN)和煙酰胺核糖苷(NR),其相應的結構式如下圖所示。

從上述的結構式可以看出,NMN只是比NR多了一個磷酸基,其他結構大致相同。研究表明,NR進入細胞后,在“ 煙酰胺核苷激酶(NRKs)”的催化下轉化為NMN。

 

在哺乳動物體內,NMN由煙酰胺(Nicotinamide,Nam)在Nampt的催化下生成,隨后NMN在煙酰胺單核苷酸腺苷轉移酶(Nicotinamide mononucleotide adenosine transferase,Nmnat)的催化下生成NAD+。細胞外NMN需要去磷酸轉化為煙酰胺核苷(Nicotinamide riboside,NR)才能進入肝細胞內部。進入胞內后,NR在煙酰胺核苷激酶1(Nicotinamide riboside kinase,NRK1)的作用下磷酸化生成NMN,隨后NMN和ATP結合生成NAD+。NMN在人體內通過轉化為NAD+以發揮其生理功能,如激活NAD+底物依賴性酶Sirt1(組蛋白脫乙酰酶,又稱沉默調節蛋白)、調節細胞存活和死亡、維持氧化還原狀態等[4]。

 

目前制備NMN的方法主要可以分為化學合成法和生物法兩大類?;瘜W合成法研究的時間較早,主要是以煙酰胺、四乙酰核糖等為原料通過不同的合成步驟進行合成。與化學合成法相比,生物法制備NMN具有技術路線簡單、操作方便、綠色環保和生產成本低等優點。

 

目前,酶促法合成NMN的路線主要是以磷酸核糖焦磷酸(PRPP)和煙酰胺為底物在煙酰胺磷酸核糖轉移酶(Nampt或Namprt)的催化下生成NMN 的 方 式。通 過人 工 手 段 構 建NAMPT 的突變或利用含有 NAMPT 的基因工程菌的方式實現合成的高效轉化,從而提高 NMN 的產量[5]。

 
國外法規

β-煙酰胺單核苷酸(NMN)和煙酰胺單核苷(NR)是NAD+的前體物質。作為食品原料或膳食補充劑原料,其在國外法規的要求總結如下表所示。

 

從中可以看出,NR在歐盟、美國、日本都基本批準作為食品原料,其相當于維生素B3(煙酸)的一個來源。NMN在日本、美國作為食品原料進行管理。NMN/NR在加拿大都是作為天然健康產品進行管理。

 

 

目前也有很多中國企業正在向美國FDA申請新膳食成分(New Dietary Ingredient, NDI),這可以從FDA的網站中看到,如下圖所示[6]。

從中可以看出,編號為1234和1240的兩個申請都是NMN的申請,FDA也對此申請進行了相應的回復。

 

我們也看到了美國上市的NMN產品有很多,這可以從美國FDA關于結構/功能聲稱的申請文件中看出,如下圖所示[7]。

這些信息和NDI的申請似乎有些矛盾,這是美國膳食補充劑管理法規的一個特色。依據FDA關于NDI申請的規定,成分在1994年10月15日前已經在美國市場進行了銷售的,可以不用申請NDI,直接上市。如果不能確認,可以申請NDI備案。所以很多公司可能認為這個成分在1994年10月15日前已經在美國市場銷售,故不用申請NDI備案。

 
功能聲稱

 

近幾年,有關NMN生物學功能的研究日益增加[8,9-18],如:改善與年齡有關的病理生理和疾病狀況,明顯減輕與年齡相關的生理衰退,改善細胞能量狀態、神經系統、大腦認知(阿茲海默)等,并對心臟病、糖尿病等諸多疾病情況的改善顯示出良好效果。整理如下表所示。


我們下載了一個美國FDA中Swanson Health Products, NMN的結構/功能申請[19],截圖如下:

翻譯聲稱如下:

(1) NMN是NAD+的前體,對細胞健康至關重要。

(2) 能量代謝。

(3) 可能支持健康血糖水平和代謝功能。

但是,相關的功能聲稱大部分都來自動物實驗,因此只能初步說明NMN具有一定的相關功效,后續仍需要進行充分驗證,包括人體驗證等大量工作的確認。

 

安全性與臨床研究

 

如上面提到,安全性作為食品的重要指標,NR在全球主要國家及地區已經批準作為食品原料,其安全性已經得到了相關的證明。NMN作為一個新的原料,目前已經被日本批準作為食品原料,在其他主要國家和地區可以作為膳食補充劑原料,說明其安全性已經得到了一定的驗證。但是對于人體的安全性數據還是比較少的,目前全球范圍內對于NMN的臨床實驗很多涉及到安全性評估和其他相關功能評估。我們整理了目前全球范圍內涉及到NMN的臨床研究,結果如下表所示。
 


 

從上述的28個臨床研究中可以看出,10個臨床研究涉及到安全性。相信不久的未來,NMN的安全性數據也會有所呈現。
 

 

綜上所述,β-煙酰胺單核苷酸(NMN)和煙酰胺單核苷(NR)作為NAD+的前體物質,在過去幾年,NMN僅作為科研材料面向研究機構銷售且價格昂貴。近幾年,通過一定的生物技術,NMN在人體內的吸收及活性得以增強,并且其生產成本也有所降低。動物實驗初步驗證了其廣泛的功效,并逐漸開始在國外的膳食補充劑領域嶄露頭角,但是缺乏有關人體的實驗數據,其基礎研究的數據還得不到全面的支撐。相信隨著全球范圍內臨床研究實驗的不斷開展,將會逐漸獲得來自美國、歐盟等國家政府部門的認可。中國作為NMN的原料生產主要國家,除了不斷積累基礎研究數據以外,NMN成為新食品原料和保健食品原料也會逐步成為現實,從而可以更好地服務中國消費者,滿足廣大人民對于健康美好生活的追求。

 

 

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